- Sutrumpinimai:
- AH – augimo hormonas
- AKTH – adrenokortikotropinis hormonas
- FSH – folikulus stimuliuojantis hormonas
- IGF-1 – į insuliną panašus augimo faktorius-1
- KT – kompiuterinė tomografija
- LH – liuteinizuojantis hormonas
- LT4 – laisvas tiroksinas
- MRT – magnetinio rezonanso tomografija
- RL – regėjimo laukas
- TTH – tirotropinis hormonas
- Apibrėžimas
Hipofizės incidentalioma yra prieš tai neįtartas pakitimas hipofizėje, rastas dėl įvairių priežasčių atliekant vizualinius radiologinius tyrimus. Radiologiniai tyrimai incidentaliomų atveju dažniausiai atliekami vertinant tokių simptomų, kaip galvos skausmo, galvos ir kaklo neurologinės simptomatikos, centrinės nervų sistemos sutrikimų kilmę ar įvykus galvos traumai, bet ne dėl įtariamų turkiškojo balno pakitimų. Pagal susitarimą, hipofizės incidentaliomos yra skirstomos į mikroincidentaliomas (<1 cm) ir makroincidentaliomas (≥1 cm).
- Epidemiologija ir etiologija
Hipofizės incidentaliomų paplitimas vertintas pagal autopsijų bei galvos kompiuterinę tomografiją (KT) ar magnetinio rezonanso tomografiją (MRT) tyrimų, atliktų dėl su hipofize nesusijusių priežasčių, duomenis. Autopsijos metu hipofizės adenoma randama vidutiniškai 10,6% atvejų. Suaugusiems asmenims, kuriems dėl įvairių su hipofize nesusijusių priežasčių atliekami galvos radiologiniai tyrimai, mikroincidentaliomų randama 4-20% KT tyrimų ir 10-38% MRT tyrimų. Mokslinių duomenų apie incidentaliomų paplitimą vaikų populiacijoje nėra.
Kadangi incidentaliomos retai operuojamos, jų histologinė struktūra dažniausiai lieka nežinoma. Viename iš mokslinių tyrimų 91% visų operuotų turkiškojo balno navikų sudarė hipofizės adenomos ir apie 9% buvo nehipofiziniai dariniai, pvz. kraniofaringioma ar Rathke pluošto cistos. Cistiniai dariniai turkiškojo balno srityje dažniausiai yra Rathke pluošto cistos arba kraniofaringiomos. Beveik visos necistinės incidentaliomos yra hipofizės adenomos. Imunocitocheminiais tyrimais nustatyta, kad nefunkcionuojančios (nesukeliančios hormonų hipersekrecijos klinikos) adenomos dažniausiai kilusios iš gonadotropinių ląstelių.
- Pacientų, kuriems nustatyta hipofizės incidentalioma, pradinis ištyrimas
Patikra dėl hipofizės hormonų hipersekrecijos
Visus pacientus, kuriems nustatyta hipofizės incidentalioma, net jei nėra simptomų, reikia kliniškai ir laboratoriškai įvertinti dėl galimos hipofizės hormonų hipersekrecijos (1 paveikslas).
Tiriant dėl hipersekrecijos, rekomenduojama įvertinti prolaktino, augimo hormono (AH) ir adrenokortikotropinio hormono (AKTH) sekreciją.
Mokslinių tyrimų duomenimis, hiperprolaktinemija randama iki 15 proc. pacientų su mikro- ar makroincidentaliomomis. Hipofizės incidentaliomų atveju hiperprolaktinemija gali būti sąlygota prolaktinomos (hipofizės naviko, sekretuojančio prolaktiną) arba hormonų nesekretuojančios hipofizės adenomos, spaudžiančios hipofizės kojytę ir sutrikdančios pogumburio – hipofizės ryšį.
Nors nebylūs iš somatotropų kilę sekretuojantys navikai yra reti, nustačius hipofizės incidentaliomą rekomenduojama įvertinti AH sekreciją. Mokslinių tyrimų duomenimis, 1 iš 11 pacientų su makroincidentalioma kraujyje buvo nustatyta padidėjusi į insuliną panašus augimo faktoriaus-1 (IGF-1) koncentracija ir subklinikinis AH padidėjimas. Pradinis AH sekretuojančių navikų gydymas yra chirurginis, o esant AH sekretuojančiai mikroadenomai chirurginio gydymo efektyvumas yra didelis, todėl nustačius hipofizės incidentaliomą rekomenduojama tirti IGF-1 kiekį kraujyje. Jei IGF-1 kiekis yra padidėjęs, reikalingas tolimesnis ištyrimas dėl galimos akromegalijos.
Nustačius hipofizės incidentaliomą rekomenduojama atlikti tyrimus dėl galimo Kušingo sindromo – 1 mg deksametazono supresijos testą, kortizolio kiekio paros šlapime tyrimą arba kortizolio koncentracijos kraujyje/seilėse vidurnaktį. Autopsijų duomenimis, 13,8% iš 334 hipofizės adenomų buvo kortikotropų kilmės. Kortikotropų adenomas diagnozuoti svarbu, nes net ir subklinikinė Kušingo ligos eiga gali sąlygoti Kušingo sindromo komplikacijas, pvz. cukrinį diabetą, arterinę hipertenziją, nutukimą ir osteoporozę.
Patikra dėl hormonų hipersekrecijos sindromų yra svarbi, net jei pacientas neturi būdingų simptomų. Svarbiausias yra ištyrimas dėl hiperprolaktinemijos, nes ją galima sėkmingai gydyti geriamaisiais dopamino agonistais – kabergolinu arba bromokriptinu. Rekomenduojama tirti serumo IGF-1 koncentraciją dėl AH hipersekrecijos, nes ankstyvas AH sekretuojančio naviko, kuris labiausiai tikėtina bus besimptomis, nustatymas padidina išgijimo po chirurginio gydymo tikimybę ir pagerina ligos prognozę. Taip pat rekomenduojamas pradinis ištyrimas dėl galimo gliukokortikoidų pertekliaus, o esant pakitusiems atrankiniams tyrimams reikalingas detalus paciento ištyrimas dėl galimos Kušingo ligos.
Patikra dėl hipopituitarizmo
Esant hipofizės incidentaliomai, patikros dėl hipopituitarizmo rekomendacijos pagrįstos keliais nedideliais stebėjimo tyrimais. Šių tyrimų duomenimis gonadotropinų stoka (nesusijusi su hiperprolaktinemija) randama iki 30% pacientų, AKTH/kortizolio ašies sutrikimai – iki 18%, skydliaukės ašies – iki 28%, AH ašies – iki 8% pacientų.
Incidentaliomos dydis gali būti susijęs su hipopituitarizmo rizika. Todėl rekomenduojama dėl hipopituitarizmo tirti visus pacientus, kuriems nustatytos makroincidentaliomos ir didesnės mikroincidentaliomos, pvz. 6–9 mm (1 paveikslas), nes esant didesniam navikui yra didesnė hipopituitarizmo tikimybė. Vertinant hipopituitarizmo riziką, taip pat reikia atsižvelgti į kitas anatomines incidentaliomos charakteristikas.
Tiriant dėl galimo hipopituitarizmo rekomenduojama atlikti tirotropinio hormono (TTH), laisvo tiroksino (LT4), rytinio kortizolio, liuteinizuojančio hormono (LH), folikulus stimuliuojančio hormono (FSH), testosterono, estradiolio ir IGF-1 koncentracijas kraujyje. Moterims po menopauzės nustatyta sumažėjusi gonadotropinų koncentracija kraujyje rodo hipopituitarizmą, o vyrams esant sumažėjusiai testosterono koncentracijai atmeta pirminio hipogonadizmo diagnozę. Taip pat hipopituitarizmą rodo sumažėjusi LT4 koncentracija esant normaliai ar sumažėjusiai TTH koncentracijai. Jei, remiantis pradiniu ištyrimu, įtariamas hipopituitarizmas, toliau atliekami hipofizės-antinksčių ar AH/IGF-1 ašies stimuliacijos testai.
Regėjimo lauko tyrimai
Pradinis regėjimo lauko (RL) patikrinimas yra rekomenduojamas visiems pacientams, kuriems incidentalioma liečia arba spaudžia regos nervą ar kryžmę, net jei pacientas nenurodo regos sutrikimų. Esant hipofizės incidentaliomoms RL sutrikimai nustatomi 5-15% pacientų.
- Hipofizės incidentaliomos tolimesnis stebėjimas
Esant besimptomei, hormonų nesekretuojančiai hipofizės incidentaliomai dažniausiai gydymas neskiriamas ir rekomenduojamas ilgalaikis stebėjimas. Pacientams, kuriems nustatyta incidentalioma, bet kurie neatitinka operacinio gydymo kriterijų, rekomenduojama periodiškai kartoti hipofizės MRT; esant incidentaliomos augimo požymiams rekomenduojamas pakartotinas RL tyrimas ir patikra dėl galimo hipopituitarizmo.
Stebėjimas atliekant MRT rekomenduotas esant makroincidentaliomoms, nes, nors daugelis jų auga lėtai, kai kurios gali padidėti tiek, kad taptų simptominėmis. Mokslinių tyrimų duomenys rodo, kad makroincidentaliomos didėja iki 24% pacientų; RL sutrikimų laikui bėgant atsiranda 8% pacientų, o hipofizės apopleksija išsivysto 2% pacientų. Esant mikroincidentaliomoms rekomenduojamas retesnis jų stebėjimas dėl nedidelės naviko augimo rizikos (tyrimų metaanalizės duomenimis, per metus padidėja 1,7% mikroincidentaliomų). Taigi, rekomenduojama pakartoti hipofizės MRT po 6 mėnesių nuo pirminės makroincidentaliomos diagnozės ir po 1 metų nuo pirminės mikroincidentaliomos diagnozės nustatymo. Jei incidentaliomos dydis nesikeičia, siūloma 3 metus esant makroincidentaliomai MRT kartoti kas metus, o mikroincidentaliomai – kas 1-2 metus, vėliau palaipsniui vis rečiau (1 paveikslas).
Esant incidentaliomos augimo požymiams rekomenduojamas pakartotinas RL tyrimas ir patikra dėl galimo hipopituitarizmo. Rekomenduojama pakartotinai ištirti RL pacientams, kuriems pakartojus radiologinius tyrimus randama padidėjusi incidentalioma, liečianti ar spaudžianti regos nervą ar regos kryžmę. Nebūtina tikrinti RL pacientams, kuriems incidentalioma nėra arti regos kryžmės ir kurie neturi jokių naujų simptomų.
Incidentaliomų tyrimų metaanalizė parodė, kad nauja endokrininė disfunkcija per metus išsivysto 2.4% pacientų. Nėra žinoma, kaip dažnai hipopituitarizmas atsiranda nesant incidentaliomos augimui, tačiau žinoma, kad spartus augimas gali padidinti hipopituitarizmo atsiradimo tikimybę. Esant hipofizės makroincidentaliomai klinikiniai ir biocheminiai tyrimai dėl hipopituitarizmo turi būti kartojami po 6 mėnesių nuo pradinio ištyrimo, vėliau – kasmet. Dažniausiai hipopituitarizmas pasireiškia incidentaliomai padidėjus, todėl siūloma dėl jo papildomai netirti esant mikroincidentaliomai, kai laikui bėgant klinikiniai požymiai ir MRT vaizdai nesikeičia.
Atsiradus naujų simptomų, kurie gali būti susiję su incidentalioma, arba MRT tyrimu nustačius padidėjusią incidentaliomą, pacientus reikėtų tirti dažniau ir detaliau.
- Hipofizės incidentaliomos chirurginio gydymo indikacijos
Esant hipofizės incidentaliomai, neurochirurgo konsultacijai dėl chirurginio gydymo reikia nukreipti šiuos pacientus:
- Esant naviko sukeltam RL pažeidimui
- Esant kitiems regos sutrikimams (pvz. oftalmoplegijai) ar neurologinei simptomatikai dėl naviko sukelto spaudimo
- MRT nustatyta, kad navikas ribojasi ar spaudžia regos nervą ar regos kryžmę
- Hipofizės apopleksija su regos sutrikimu
- Hormonus sekretuojantis navikas (išskyrus prolaktinomą)
Sprendimas dėl hipofizės incidentaliomos chirurginio gydymo priimamas individualiai.
Klinikinė patirtis įrodo, kad operacinis gydymas reikalingas tuomet, kai hipofizės incidentalioma sukelia regos sutrikimus ar neurologinę simptomatiką. Nors tvirtų mokslinių įrodymų nėra, tačiau pacientams, kuriems nustatyta su regos kryžme besiribojanti ar esanti labai arti jos, tačiau nesukelianti RL sutrikimų incidentalioma, taip pat rekomenduojama taikyti operacinį gydymą. Paciento amžius taip pat svarbus priimant sprendimą. Operacinis gydymas labiau indikuotinas jauniems pacientams, nes jiems yra didesnė naviko padidėjimo laikui bėgant tikimybė, tuo tarpu vyresniems pacientams yra didesnė operacijos komplikacijų rizika. Sprendimas taip pat turi remtis tuo, ar pacientui svarbus vaisingumas. Po transsfenoidalinės operacijos atsiradęs hipopituitarizmas yra reta komplikacija, tačiau ši rizika taip pat turėtų būti apsvarstyta kiekvienu konkrečiu atveju.
Operacinis gydymas indikuotinas ir tuomet, kai įvyksta hipofizės apopleksija su regos sutrikimais. Esant hipofizės apopleksijai be regos sutrikimų, galima gydyti konservatyviai, reguliariai atliekant MRT ir hormonų tyrimus.
Chirurginio gydymo galimybė turi būti apsvarstoma pacientams, kuriems pasireiškia:
- Kliniškai reikšmingas hipofizės incidentaliomos augimas
- Hipopituitarizmas
- Navikas yra arti regos kryžmės ir pacientė ketina pastoti
Įrodymai už ir prieš didėjančios hipofizės incidentaliomos operacinį gydymą yra riboti. Operacija rekomenduojama tiems pacientams, kurių incidentaliomų augimas kliniškai reikšmingas ir kurios gali sukelti regos pažeidimus. Augančios incidentaliomos yra linkusios didėti ir toliau, o operacinis gydymas yra efektyviausias mažesniems navikams. Indikacijose operacijai neminimas incidentaliomos dydis, nes kai kurios didelės incidentaliomos dažniausiai yra intra- ir infraseliariai. Svarstant operacinio gydymo indikacijas, incidentaliomos augimo pobūdis yra daug svarbesnis nei jos dydis ar augimo greitis. Pavyzdžiui, 5 mm intraseliarinės mikroadenomos padidėjimas 1 mm nebūtų kliniškai reikšmingas, tačiau būtų reikšmingas 1 mm padidėjimas į regos kryžmės pusę, kai navikas tik 3 mm nuo kryžmės. Dėl to ženkliai padidėjusios incidentaliomos (augančios greitai, į regos kryžmės pusę ir netolimoje ateityje galinčios sukelti regos sutrikimų) turėtų būti chirurgiškai gydomos anksčiau, nei pradeda liestis su regos kryžme ar sutrikdo regą. Priimant sprendimą dėl operacinio gydymo reikia įvertinti paciento amžių ir operacijos riziką.
Įrodymai už ir prieš operacinį gydymą esant hipopituitarizmui taip pat riboti. Stebėjimo tyrimai rodo, kad hipopituitarizmas po operacijos sumažėja iki 30% pacientų, tačiau atskirų tyrimų rezultatai yra prieštaringi. Be to, 2-15% pacientų po transsfenoidalinės operacijos išsivysto kitų hipofizės hormonų sekrecijos sutrikimų. Nepaisant to, ar operacija yra planuojama ar ne, pacientui turi būti skirta adekvati pakaitinė hormonų terapija.
Kai kurioms pacientėms, planuojančioms nėštumą, gali prireikti operacijos, jei navikas yra arti regos kryžmės, nes dėl laktotropų hiperplazijos nėštumo metu gali įvykti regos nervo ar kryžmės kompresija.
- Hipofizės incidentaliomos medikamentinis gydymas
Pacientai, kuriems diagnozuota hipofizės incidentalioma ir hiperprolaktinemija, išsivystanti dėl naviko spaudimo į pogumburio-hipofizės kojytę, gali būti gydomi dopamino agonistais. Tačiau incidentaliomos, išskyrus prolaktinomas, taikant gydymą dopamino agonistais retai sumažėja. Todėl, nepaisant prolaktino koncentracijos mažėjimo, reikalingas naviko dydžio stebėjimas.
Nefunkcionuojančių hipofizės adenomų gydymas dopamino agonistais taikomas retai. Tyrimuose pacientams, kuriems po operacijos buvo likusi dalis naviko, gydymas kabergolinu arba bromokriptinu sąlygojo naviko sumažėjimą 8–45% atvejų. Somatostatino analogai taip pat buvo tyrinėjami moksliniuose tyrimuose. Po mažiau nei metų gydymo oktreotidu sumažėjimas stebėtas 5–25%, didėjimas 12%, navikas nepakito 83% atvejų. Taigi, rutininio medikamentinio gydymo efektyvumas esant hipofizės incidentaliomai neįrodytas, todėl nėra rekomenduojamas.
Literatūros šaltiniai:
1. Pituitary incidentaloma: An Endocrine Society Clinical Practice Guideliness. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(4):894–904
2. Guidelines on the Management of Patients with Nonfunctioning Pituitary Adenomas. Neurosurgery Octobet 2016
3. Fernandez-Balsells MM et al. The natural history of pituitary incidentalomas: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2011 Apr;96(4):905-912
4. Esposito et al. Non-functioning pituitary adenomas: indications for pituitary surgery and post-surgical management. Pituitary 2019;22:422-434